武帝即位初期，便开始着手与匈奴作战，目标是彻底击败这个长期威胁中原的敌人。通过从匈奴降兵口中得知，匈奴曾经将月氏族赶出河西走廊，月氏全族迁移到了西域的伊犁河流域，建立了大月氏国。月氏人对匈奴的仇恨深重，特别是匈奴老上单于曾杀害月氏王，并将其头颅作为饮器，这让月氏对匈奴的复仇情绪愈加强烈。然而，月氏没有得到外援，复仇之路几乎无望。
为了夹击匈奴，武帝决定派遣使者与大月氏结盟。问题是，要从中原到达西域，必须通过匈奴控制的河西走廊，并且还得穿越沙漠，艰难险阻，几乎没有人愿意去。就在这种情况下，平民张骞挺身而出，决心试试运气，去西域寻找大月氏。
公元前139年，张骞被任命为郎，带领一队由匈奴降卒组成的队伍，出发前往西域。张骞当时25岁，背景普通，官职也不高，这项任务对于有些人来说简直是生死未卜，许多有身份的人都不愿意接手。陈胜曾说过：“壮士不死则已，死则举大名尔。”意思是，若真要死，至少死得光彩一些。张骞出发后，刚进入河西走廊就遭遇了匈奴休屠王的拦截，并被生擒。
展开剩余65%休屠王将张骞交给了右贤王罗姑比。此时，乌孙已经将月氏挤出伊犁河谷，且正在逐渐强大，不再为匈奴右部提供养马的支持。右贤王对大月氏并不关心，他更有兴趣征讨乌孙。因此，他将张骞交给了军臣单于，目的就是制造麻烦。若单于杀了张骞，汉匈关系将更加紧张，战争可能一触即发；若不杀，张骞便成为了一个麻烦，得费力看管。
军臣单于并没有杀张骞，而是将他的队伍拆散，且送了一名匈奴女子给张骞为妻。张骞与这名女子生活了一段时间，并且生下了一个儿子。在匈奴的十年时间里，张骞逐渐适应了大漠的生活，虽身边有匈奴看守，但他依然心系西域。
公元前129年，卫青带领汉军出征，进攻了匈奴的龙城，给军臣单于带来了巨大的打击，削弱了匈奴的气焰。张骞趁此机会逃脱，带着堂邑父一路向西。经过匈奴控制的地区，穿越塔克拉玛干沙漠，经过车师、龟兹等地，最终抵达大宛（即费尔干纳盆地）。张骞原本计划去伊犁河谷，但得知大月氏已经迁移，便改道前往大月氏。
大宛的王见张骞到来，十分高兴，立即安排向导和翻译，帮助他与月氏建立联系。在大月氏，张骞与月氏王多次交流，希望能够联合起来夹击匈奴，但月氏王并不热衷于复仇，他们的重点还是放在了西域的其他地区，尤其是大夏。而大月氏与匈奴之间有乌孙、康居等国家的缓冲，匈奴虽然有敌意，但距离较远，因此月氏更关注自己眼前的利益，复仇匈奴的计划搁浅。
张骞在大月氏待了大约一年多，但未能促成联合，最终只得离开。返回的途中，他再次越过葱岭，经过莎车、楼兰等地，沿昆仑山南麓返回。这条路充满了沙漠和困境，水源稀少，极为艰难。最终，张骞带着堂邑父，再次被匈奴部落捕获。
然而，这时匈奴的内部局势发生了变化。右贤王因远征乌孙而损失惨重，正在准备东山再起。就在此时，军臣单于去世，匈奴发生了政变。张骞趁机逃脱，带着堂邑父和匈奴女子回到汉朝。经过13年的艰难跋涉，张骞和堂邑父两人生还。张骞完成了这次艰难的使命，最终被汉武帝重用，封为太中大夫，后来又被任命为校尉，随着卫青出征匈奴，立下了赫赫战功。
尽管张骞没有获得封侯的荣誉，但他为汉朝开辟了与西域的联系通道，对后来的丝绸之路建设起到了至关重要的作用。
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